18 Apr Cancro: non é mai stata una cellula impazzita. Il fronte di ricerca sul campo morfogenetico
Ascolta l’articolo in formato video
L’incontro organizzato da Salute Attiva sull’effetto placebo con il ricercatore Alessandro Giuliani ci ha consentito di conoscere, a margine, uno tra i fronti più all’avanguardia nella ricerca di base sul cancro.
Lo stesso Giuliani vi è personalmente impegnato, e con grande generosità ci ha aperto una finestra su questo orizzonte: per questo lo ringraziamo.
Suggeriamo la lettura integrale di un lavoro in cui ha partecipato: Fractal analysis in a systems biology approach to cancer2
Con un’opera di distillazione e semplificazione, di seguito provo ad estrarre l’essenza di questo argomento.
Ciò che oggi sappiamo e diciamo sul cancro si chiama Teoria della Mutazione Somatica1:
1- il cancro è causato da una cellula che ha accumulato mutazioni multiple nel DNA
2- lo stato normale di una cellula è la quiescenza, anormale è la proliferazione
3- il cancro è l’anomalia di una cellula che prolifera a causa di mutazioni casuali nei geni
4- le mutazioni sono provocate da agenti cancerogeni
5- le mutazioni sono replicate in una catena fuori controllo e senza ritorno
Su questa teoria fondiamo tutta la nostra odierna conoscenza del cancro, la stragrande maggioranza della ricerca clinica e i protocolli di intervento.
L’obiettivo globalmente dichiarato: uccidere le cellule mutate con qualsiasi mezzo, che sia chimico, fisico, educando artificialmente il sistema immunitario o manomettendo specifiche porzioni di DNA.
Nonostante un progresso tecnologico galoppante, i risultati di questa missione sono stati e continuano ad essere molto molto scarsi.
E diciamocelo: anche nonostante una grancassa mediatica con la quale ci raccontiamo quotidianamente di entusiasmanti e clamorosi successi, come se volessimo consolarci di un fallimento inaccettabile10.
È invece probabile che abbiamo proprio sbagliato strada.
Al momento dobbiamo dircelo timidamente e anche un po’ a bassa voce. Però dobbiamo sapere che in questi ultimi due decenni qualcuno ne ha preso coscienza e si è messo ad esplorare nuove strade senza pregiudizi.
IL PREGIUDIZIO
È proprio il pregiudizio che oggi frena nuove acquisizioni e il successo nella ricerca oncologica.
Dice Stuart G. Baker (2014): Molti studi e libri di testo trattano la visione classica sul cancro (inteso come una malattia genetica) come se fosse un fatto piuttosto che una teoria.
Per esempio un libro scolastico di biologia scrive: “Il cancro deriva da mutazioni genetiche che interferiscono con il controllo del ciclo cellulare”. Un articolo che discute sulla ricerca di agenti mutageni: “Il cancro è generato da mutazioni e riarrangiamenti dei cromosomi che si accumulano nel tempo”. […]
Nessuna di queste citazioni lascia alcuno spazio al dubbio sui fondamenti genetici del cancro.
Perchè ciò è importante?
Quando una teoria è trattata come un fatto, ciò limita le possibilità di nuove direzioni nella ricerca.
Una limitazione è l’autocompiacimento: Peyton Rous, ricercatore premiato con il Nobel, ha scritto nel 1959 che “Molti di coloro che lavorano sul cancro ora sono contenti di pensare che il cancro sia causato da mutazioni. Quindi, non vedono alcuna ragione per dover cercare altrove al fine di conoscerne la natura.1
La presunzione che l’ipotesi più accreditata non sia un’ipotesi ma un fatto indubitabilmente acquisito, impedisce di rendersi conto che il paradigma odierno è giunto al capolinea.
Lo stesso Baker lo spiega con una metafora: La crescente complessità nell’orizzonte della genomica del cancro conduce ad una situazione chiamata “instabilità del paradigma”.
L’instabilità del paradigma è come quando attendi un autobus che è in ritardo e pianifichi una strategia basata sulla tua visione della situazione:
1- il bus è fermo nel traffico e arriverà a momenti, quindi aspettare alla fermata è la scelta migliore;
2- il bus ha avuto un guasto, quindi sarebbe meglio trovare un piano alternativo di viaggio.
Allo stesso modo, la complessità della teoria genetica del cancro suggerisce due possibilità:
1- più sequenziamenti, più Big Data e più ricerca nella premessa che una piena comprensione dei meccanismi genetici sia lì lì per arrivare; oppure
2- più investigazioni nel ruolo dei morfostatici, delle forze meccaniche e bioelettriche nella premessa che una visione TOFT [sistemica] sia più rilevante.
LA VISIONE SISTEMICA TOFT
Chi ha scelto di non aspettare un bus che non arriva, ha cambiato del tutto la visione e ha scelto di distaccare un po’ lo sguardo dai “micro-ingranaggi” genetici, per osservare i fenomeni in modo più sistemico.
Perchè finora si è identificato il totale dell’informazione portata da una cellula con il suo contenuto genetico, ma in realtà si dimostra facilmente che esso è ben poco rappresentativo. Basti pensare ai molti esempi nei quali non c’è alcuna correlazione tra genetica e complessità morfologica, casi che ci fanno intendere che il contenuto informativo di una cellula è qualcosa di diverso rispetto al suo solo genoma. Un esempio fra tutti sono i numerosi fenotipi di cani che condividono un genoma pressoché identico3.
Passando quindi da una scala cellulare ad una scala tissutale, i ricercatori hanno cominciato a studiare il campo in cui le cellule interagiscono: per spiegare il cancro è così nata la Teoria del Campo dell’Organizzazione Tissutale (TOFT).
1- il cancro si sviluppa quando emerge un problema nell’organizzazione tra cellule, quindi si tratta di un fenomeno non a livello cellulare ma tissutale
2- lo stato normale di ogni cellula è la proliferazione
3- non servono mutazioni genetiche per fare un cancro
4- il cancro può prodursi senza alcun agente cancerogeno
5- l’instabilità genetica non è una causa ma un effetto del processo tumorale1
A contrasto con la complessità crescente della Teoria della Mutazione Somatica, la Teoria del Campo dell’Organizzazione Tissutale semplifica ampiamente le cose e mette in ordine una serie di paradossi irrisolvibili dalla visione genetica.
UNA QUESTIONE DI SCALA E DI GEOMETRIA
I progressi nella ricerca oncologica possono essere raggiunti più rapidamente se il cancro non è visto solo in termini di biologia molecolare, ma piuttosto in termini di sistemi biologici. Hornberg et al. […]
Un approccio sistemico non è solamente una questione di strumenti computazionali; richiede, invece, uno spostamento radicale da un vecchio ad un nuovo paradigma. Questa transizione emerge dalle ceneri del riduzionismo genetico, incoraggiata dalla consapevolezza che l’ostacolo principale alla medicina del futuro è il conflitto tra la complessità del reale e l’approccio riduzionistico.2
Allontaniamo lo sguardo dai geni, dalle reazioni enzimatiche, dalle molecole, e poniamoci ad un livello intermedio che ci consenta di studiare le interazioni sistemiche tra le cellule e le forme delle loro strutture.
I ricercatori con cui ha lavorato Giuliani propongono2 una metafora molto semplice: per capire lo stile architettonico di una cattedrale, ci sarà necessario allontanare la faccia dal mattone con cui è costruita, non allontanarci troppo perchè la pianta a croce potrebbe non darci informazioni, ma dovremo fermarci a livello degli archi e della loro forma caratteristica, che ci darà chiare indicazioni sullo stile: romanico, gotico ecc…
Come osservato da C.B.Noble4, è un pregiudizio quello che ci porta a dare una priorità causale ai livelli più microscopici, come quello molecolare.
La nuova scala intermedia di ricerca, che ha condotto ad importanti intuizioni nella fisica e nella biologia, studia l’ambiente e i modi con cui le cellule interagiscono e si organizzano.
Studia le forme che le cellule e i tessuti acquisiscono, che non sono illimitate e casuali ma sono le poche e più stabili, forme “attrattori” che risultano le migliori configurazioni in termini energetici. Per tornare alla metafora architettonica, nonostante le illimitate configurazioni con cui si possano ammassare dei mattoni, non ci sono illimitate forme di cattedrale, né di arco, ma sono quelle 3 o 4 che ne ottimizzano la funzione.
Su questa scala intermedia si studiano dunque le forze fisiche e bioelettriche che si imprimono sul citoscheletro (lo scheletro della membrana cellulare) e sulle vie di comunicazione extracellulare; si studia come queste forze modificano l’espressione genica e alterano il metabolismo e la forma della cellula stessa.
In questo modello di genesi del cancro, la struttura del citoscheletro e la forma della cellula risultano strettamente connesse alla sua tendenza a proliferare5.
Al contrario, la stabilità di una cellula all’interno della sua organizzazione tissutale limita la sua tendenza a proliferare6.
In sostanza, le condizioni di interrelazione all’interno della propria famiglia di cellule (tessuto) sono una importante discriminante per la mutazione della forma di una cellula e per la sua proliferazione.
Non è un caso se la diagnosi oncologica è fatta già oggi abitualmente sull’analisi visiva delle forme di cellule e tessuti.
Queste interazioni e modificazioni si osservano sperimentalmente, anche se non esiste ancora una teoria soddisfacente che spieghi il collegamento tra la morfologia e le attività biochimiche concomitanti.
LA CELLULA SI “SINTONIZZA” SUL CAMPO MORFOGENETICO
Cellule epiteliali di cancro al seno trapiantate su di una trama di normali cellule di ghiandola mammaria, riprendono la forma di normali cellule di dotti lattiferi7.
Allo stesso modo, cellule tumorali umane esposte in un microambiente di cellule embrionali, recuperano un fenotipo “non maligno”8.
Questo fenomeno è straordinario e indecifrabile dalla teoria classica del danno genetico: una cellula che ha modificato il proprio equilibrio morfologico, che ha cambiato forma e connessione con il proprio tessuto e ha acquisito la tendenza a proliferare, se inserita in un campo morfogenetico stabile torna alla stabilità originaria.
Dicono i ricercatori: Pertanto, la reversione della forma del tumore in una dimensione frattale più “fisiologica” implica una ridotta instabilità morfologica e una maggiore connettività tra le cellule. Come conseguenza della “normalizzazione” della forma cellulare, le cellule di carcinoma mammario esposte a strutture formate da un campo morfogenetico originario (condotti e acini mammari), riattivano le vie di segnale e recuperano le giunzioni intercellulari.
Al contrario, i trattamenti anticancro citotossici attuali inducono un significativo aumento della dimensione frattale della cellula e “possono involontariamente contribuire all’instabilità morfologica del tumore e alla conseguente invasione tissutale”. Regimi chemioterapici lievi non modificano la morfologia del tumore mentre la chemioterapia intensiva citotossica aumenta i valori frattali e, quindi, aumenta il disordine tissutale favorendo più fenotipi maligni.
Il meccanismo descritto di trasformazione morfologica non è diverso da quello che avviene ad una linea di cellule staminali che va differenziandosi e specializzandosi.
Vi sono un numero limitato di stati di equilibrio e forme cellulari, configurazioni “attrattori” che sempre più numerosi esperimenti ci dicono non dipendere da un’informazione genetica, tantomeno da una mutazione casuale ed erronea che altrimenti genererebbe morfologie casuali e certamente non reversibili.
Il campo morfogenetico torna così oggi in voga come una “riscoperta” (già era studiato nel secolo scorso ma ha ceduto il passo alla teoria genetica), un fattore chiaramente protagonista nello sviluppo filogenetico e ontogenetico, capace di rimettere ordine in un accatastamento di paradossi che hanno reso il modello genetico ormai insostenibile9 10.
È chiaro che un nuovo paradigma cambia tutte le carte in tavola, e il lettore si sarà già fatto tre o quattro idee sulle profonde conseguenze nei confronti delle più comuni e diffuse credenze in fatto di salute.
La sfida del futuro risiede ora nella comprensione di questo campo morfogenetico in vivo, e non solo in vitro, con l’ambizione di vedere invertire i fattori fisici e chimici delle cellule “mutate” al loro stato morfologico originario.
Sostieni l’ASSOCIAZIONE SALUTE ATTIVA ONLUS destinando il 5×1000 della tua dichiarazione indicando il C.F. 90053960473
- A Cancer Theory Kerfuffle Can Lead to New Lines of Research – Stuart G. Baker https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326310/
- Fractal analysis in a systems biology approach to cancer – M. Bizzarri a,∗, A. Giuliani b, A. Cucinac, F. D’Anselmi c, A.M. Soto d, C. Sonnenscheind https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3148285/
- [Shearin AL, Ostrander EA. Canine morphology: hunting for genes and tracking mutations. PLoSBiol2010;8:1–6.]
- [Noble D. Claude Bernard, the first systems biologist, and the future of physiology. ExpPhysiol2008;93:16–26.]
- [ChenCS, MrksichM, HuangS, WithesidesGM, IngberDE. Geometric control of cell life and death. Science1997;276:1425–8.]
- [Sonnenschein C, Soto AM. Theories of carcinogenesis: an emerging perspective. Semin Cancer Biol 2008;18:372–7.]
- [Maffini MV, Calabro JM, Soto AM, Sonnenschein C. Stromal regulation of neo- plastic development: age-dependent normalization of neoplastic mammary cells by mammary stroma. Am J Pathol 2005;167(5):1405–10.]
- [Hendrix MJC, Seftor EA, Seftor REB, Kasemeier-Kulesa J, Kulesa PM. Postovit L-M reprogramming metastatic tumour cells with embryonic microenvironments. Nat Rev Cancer 2007;7:246–55.]
- [Corbellini G, Preti C. The evolution of the biomedical paradigm in oncology: implications for cancer therapy. In: Colotta F, Mantovani A, editors. Targeted therapies in cancer. Basel: Springer; 2008. p. 5–18.]
- [A rather negative judgment about the methodological foundations of cancer research was made by Robert Weinberg, who expressed the view that experimental oncologists cultivate the illusion of doing “something meaningful” just because they can manage straightforward experiments to accumulate a huge amount of reproducible data” quoted in Leaft C. Why we’re losing the war on cancer (and how to win it). Fortune, 2004; 149(6): 76–88.]