(Articolo di approfondimento dell’intervento ( vedi filmato ) della dott.ssa Marzia Biancardi al  nostro convegno “Libera Salute“)

Cosa sono i marcatori (markers) tumorali

La presenza di un tumore può essere rivelata attraverso il dosaggio di particolari sostanze dette appunto marcatori presenti nel sangue. Per lo più si tratta di proteine, ma possono essere anche ormoni o enzimi.
In medicina si ritiene che queste proteine vengano prodotte in quantità superiore alla norma dalle cellule tumorali per cui il loro dosaggio nel sangue serve proprio per cercare e individuare il tumore osservandone le evoluzioni.
Non tutti sanno però che tali markers vengono prodotti anche da cellule in condizioni totalmente diverse dai tumori e perfino in salute.

Vediamo quali sono i marcatori più utilizzati.

PSA, Antigene Prostatico Specifico: per il tumore alla prostata, livelli normali < 4 ng/dL.
Aumenta in caso di neoplasia prostatica, ma anche nella ipertrofia prostatica benigna, prostatite, esplorazione rettale, cistoscopia, agobiopsia prostatica e resezione prostatica trans-uretrale.

CA 125: per il tumore all’ovaio, livelli normali < 35 U/ml.
Aumenta in caso di cancro ovarico, polmonare, linfomi non-Hodgkin (40% dei casi) e affezioni benigne quali endometriosi, cisti ovariche, mastopatia fibrocistica, cirrosi epatica, pancreatite acuta  e addirittura in gravidanza. Valori falsamente positivi si possono trovare anche in presenza di versamento pleurico.

CA 15-3: per il tumore alla mammella, livelli normali < 25 U/ml.
Aumenta in caso di carcinoma mammario, cancro ovarico, colorettale, polmonare, patologie benigne del seno, malattie epatobiliari e malattie autoimmunitarie. Valori falsamente positivi possono essere causati da patologie reumatiche.

CA 19-9: per i tumori del colon-retto oppure del pancreas, livelli normali < 37 U/ml.
Aumenta in caso di cancro pancreatico, gastrico, colorettale, melanoma e patologie benigne (malattie epatobiliari e polmonari). Circa l’1% dei soggetti normali ha un CA 19-9 costituzionalmente elevato, per motivi genetici.

CEA, Antigene Carcino Embrionale: per i tumori del tratto gastro-intestinale e polmonari, livelli normali < 5 ng/ml.
Aumenta in caso di cancro colorettale, mammella, polmone, stomaco, pancreas, fegato, malattie infiammatorie intestinali, epatobiliari e lesioni polmonari benigne. Anche il fumo di sigaretta può farlo aumentare!

TPA (Antigene Polipeptidico Tessutale), TPS e Cyfra 21.1: sono citocheratine utilizzate come marcatori tumorali, la loro concentrazione è proporzionale alla massa del tumore e alla sua aggressività.

PAP, Fosfatasi acida prostatica: per i tumori alla prostata, livelli normali < 3,7 μg/l.
E’ una glicoproteina secreta dalle ghiandole prostatiche, presente nel liquido seminale. Aumenta in caso di carcinoma prostatico in fase metastatica (85% dei casi) ma anche negli adenomi benigni della prostata, prostatite, ritenzione urinaria e raramente carcinoma vescicale invasivo con infiltrazione prostatica. Anche la manipolazione della prostata attraverso massaggi, biopsie o esami rettali può incrementarne i livelli.

AFP, Alfa-FetoProteina: per i tumori al fegato, del testicolo e dell’ovaio, livelli normali < 25 mcg/L.
Aumenta in caso di carcinoma epatocellulare (80% dei casi), cancro testicolare di tipo non-seminoma (60% dei casi), tumori ovarici, dello stomaco e del colon. I suoi valori sono elevati anche in gravidanza, sofferenza fetale, difetti di chiusura del tubo neurale, cirrosi epatica, epatite virale e morbo di Crohn.

HCG, Gonadotropina Corionica: è un ormone correlato all’inizio della gravidanza e viene dosato per i tumori germinali del testicolo e dell’ovaio.

TG, Tireoglobulina: marcatore per il tumore alla tiroide, livelli normali < 10 ng/ml.
Aumenta in caso di cancro tiroideo e patologie benigne della tiroide (tiroidite, gozzo, morbo di Basedow).

CT, Calcitonina: per il tumore midollare alla tiroide, livelli normali < 0.1 ng/ml.
E’ un ormone polipeptidico prodotto dalle cellule C della tiroide. Aumenta in caso di carcinoma midollare della tiroide e raramente anche con altri tipi di tumore.

NSE: per il microcitoma polmonare e neuroblastoma, livelli normali < 12 mcg/l.
Aumenta in caso di neoplasie di origine neuroendocrina, microcitoma polmonare e neuroblastoma.

A caccia del marker specifico

La ricerca medica da sempre è a caccia del marcatore tumorale specifico al 100%.
Il valore che garantisca la diagnosi tumorale certa rappresenta il sogno per molti ricercatori e medici. Sogno però diventato un incubo perché i marker non sono né sensibili, né specifici al 100%!
Nessuno dei marcatori tumorali che oggi la medicina conosce e utilizza è una prerogativa specifica del tumore in quanto sono tutte sostanze presenti anche in altre condizioni, perfino nell’assoluta normalità.

Quindi il marcatore tumorale qualitativo, cioè presente solo nel tumore, NON esiste!

Storia dei markers tumorali

La storia dei marcatori inizia nel 1965 quando due ricercatori americani scoprirono nelle cellule di alcuni tumori del colon una sostanza CEA che si dimostrava correlata con la malattia.
Questo antigene era presente nel tessuto tumorale e anche nel sangue dei malati con il tumore al colon. Sembrava la scoperta del secolo: una proteina poteva indicare la presenza o meno di un tumore. Successivamente si scoprì che questo antigene veniva prodotto in piccole quantità anche da tessuti sani e si riscontrava in presenza di altre e completamente diverse neoplasie (mammella, polmone, apparato urinario, pancreas e stomaco).
Crollato il mito della specificità del CEA, la batosta più grossa arrivò quando i ricercatori scoprirono che l’antigene è prodotto in alte dosi anche in malattie non tumorali come le infiammazioni acute e croniche del fegato.

Sensibilità e specificità dei markers

Per valutare correttamente l’adeguatezza di un marcatore tumorale è necessario conoscerne la sensibilità e specificità.
Per sensibilità s’intende la capacità di rilevare la presenza di tumore. Per esempio se un marker ha una sensibilità del 70% significa che è capace di rilevare la presenza del tumore nel 70% dei pazienti affetti, ma questo significa che 30 pazienti su 100 avranno valori normali del marker in presenza di un tumore (“falsi negativi”).
La specificità è invece la capacità del marker di essere elevato solo in caso di neoplasia e assente in altre malattie. Se un marker ha una specificità del 70% sarà positivo nel 70% dei casi per una specifica neoplasia, ma questo significa che 30 pazienti su 100 avranno livelli elevati del marker in presenza di un diverso tipo di tumore o di una patologia benigna (“falsi positivi”).

La conseguenza è che i markers tumorali non hanno mai una sensibilità e una specificità del 100%.

Questi sono alcuni dei motivi per cui i markers tumorali non vanno usati per la diagnostica oncologica ma solamente per verificare l’andamento della terapia nel follow-up: l’abbassarsi o l’elevarsi dei livelli dovrebbe riflette l’andamento clinico della neoplasia.

Falsi positivi e negativi

Ogni esame diagnostico in quanto tale ha sempre una percentuale di falsi positivi e falsi negativi.
La definizione della soglia di normalità del marcatore tumorale non esclude la possibilità di commettere gravissimi errori di classificazione e diagnosi.
Valore negativo di un marcatore tumorale (per la medicina assenza di malattia) non esclude infatti la presenza di un tumore, ma può essere dovuto per esempio a un tumore piccolo o a un tumore molto grosso poco vascolarizzato o alla prevalenza nel tumore di cellule che non rilasciano il marcatore. Questi sono i falsi negativi: il tumore c’è ma l’esame non lo vede.
Valori positivi di un marcatore tumorale (per la medicina presenza di malattia) può essere dovuto a cause diverse dai tumori come: patologie benigne acute o croniche di tipo infiammatorio, stili di vita errati come fumo o alcool, sport estremi, manovre diagnostiche, interventi chirurgici, ecc.
Questi sono i falsi positivi: il marcatore è alto ma il problema non è un tumore e spesso non c’è nessuna patologia!
I falsi positivi e negativi vanno tenuti in seria considerazione quando si eseguono esami diagnostici.

Marker & paura

La paura è un meccanismo perfetto previsto dalla natura. Ogni animale selvatico e un po’ anche quelli addomesticati ne è provvisto. Questa emozione gioca un ruolo fondamentale: tenere l’essere umano sul “chi va là” per sopravvivere ai pericoli che lo circondano.
In natura tutto è straordinariamente semplice: se si sta attenti si sopravvive, altrimenti si muore (1).
Poiché la paura ci avverte di un pericolo, se il pericolo non c’è, la paura non si manifesta.

Lo scopo del presente è di spiegare che i marker aumentano anche in totale assenza di tumore. Se è vero che la paura per esistere ha bisogno della controparte pericolo, è logico dedurre che se si ha paura di vedere i marker aumentare, ciò potrebbe accadere realmente.

Conclusione

Il dosaggio dei marcatori non dovrebbe essere fatto in ambito diagnostico. Anche se questa cosa viene spesso eseguita.
La totale mancanza di informazioni precise e consolidate circa il significato dell’incremento di un marcatore fa sì che in realtà essi vengano frequentemente utilizzati per decisioni cliniche in maniera soggettiva e spesse volte molto arbitraria.

 

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